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D’anciens médicaments anticancéreux suggèrent de nouvelles façons de vaincre la douleur chronique

Sommaire: La réutilisation des médicaments utilisés dans le traitement du cancer du poumon pourrait offrir l’espoir d’un soulagement des symptômes chez les patients souffrant de douleur chronique.

sources: IMBA

La douleur est un système d’alarme important qui nous avertit des lésions tissulaires et nous incite à nous retirer des situations dangereuses. On s’attend à ce que la douleur diminue à mesure que les blessures guérissent, mais de nombreux patients ressentent une douleur persistante longtemps après la guérison.

Maintenant, une nouvelle étude publiée dans Science Médecine translationnelle pointe vers de nouveaux traitements possibles pour la douleur chronique avec un lien surprenant avec le cancer du poumon.

Les travaux ont été menés par une équipe internationale de chercheurs de l’IMBA – Institut de biotechnologie moléculaire de l’Académie autrichienne des sciences, de la Harvard Medical School et du Boston Children’s Hospital.

Les résultats de leurs recherches, menées sur des modèles de souris de laboratoire, ouvrent de multiples opportunités thérapeutiques qui pourraient permettre au monde d’améliorer la gestion de la douleur chronique et d’éclipser l’épidémie d’opioïdes.

La douleur aiguë est un signal de danger important. En revanche, la douleur chronique est basée sur une blessure persistante et peut même être ressentie en l’absence de stimulus, de blessure ou de maladie. Malgré les centaines de millions de personnes touchées, la douleur chronique fait partie des domaines de soins de santé les moins bien gérés.

Pour améliorer la gestion de la douleur persistante et compte tenu de la crise des opioïdes qui fait rage, il est primordial de développer de nouveaux médicaments basés sur une compréhension fondamentale des mécanismes sous-jacents.

«Nous avions précédemment montré que les neurones sensoriels produisent un métabolite spécifique, le BH4, qui entraîne ensuite la douleur chronique, telle que la douleur neuropathique ou la douleur inflammatoire», explique Shane Cronin, chef de projet et auteur co-correspondant, scientifique du laboratoire Penninger de l’IMBA. et un ancien post-doctorant au laboratoire Woolf de la Harvard Medical School et du FM Kirby Neurobiology Center, Boston Children’s Hospital.

« Les concentrations de BH4 étaient très bien corrélées avec l’intensité de la douleur. Nous avons donc naturellement pensé que c’était une excellente voie à cibler.

Pour identifier les médicaments qui réduisent les niveaux de BH4 dans les neurones de la douleur, les chercheurs ont effectué un « criblage phénotypique » de 1 000 médicaments annotés et approuvés par la FDA. Cette approche a permis aux scientifiques de commencer leur recherche en utilisant des médicaments actuellement utilisés pour diverses indications et d’identifier des propriétés analgésiques non décrites et hors cible.

Parmi les premiers résultats de cette recherche basée sur des hypothèses, l’équipe a pu lier les effets analgésiques précédemment observés de plusieurs médicaments, dont la clonidine et la capsaïcine, à la voie BH4.

“Cependant, notre criblage phénotypique nous a également permis de” réutiliser “un médicament surprenant”, déclare Cronin. Le médicament « fluphénazine », un antipsychotique, a été utilisé pour traiter la schizophrénie. « Nous avons découvert que la fluphénazine bloque la voie BH4 dans les nerfs blessés. Nous avons également démontré ses effets dans la douleur chronique suite à une lésion nerveuse in vivo.

Les chercheurs ont également découvert que la dose analgésique efficace de fluphénazine dans leurs expériences sur le modèle murin est comparable à la limite inférieure des doses indiquées en toute sécurité pour la schizophrénie chez l’homme.

De plus, l’écran a révélé un lien moléculaire nouveau et inattendu entre la voie BH4 et la signalisation EGFR/KRAS, une voie impliquée dans de multiples cancers. Le blocage de la signalisation EGFR/KRAS a réduit la sensibilité à la douleur en diminuant les niveaux de BH4.

Les gènes de l’EGFR et du KRAS sont les deux gènes les plus fréquemment mutés dans le cancer du poumon, ce qui a incité les chercheurs à se pencher sur le BH4 dans le cancer du poumon.

Étonnamment, en supprimant une enzyme importante, GCH1, dans la voie BH4, les modèles murins de cancer du poumon induit par KRAS ont développé moins de tumeurs et ont survécu beaucoup plus longtemps. Par conséquent, les chercheurs ont découvert une voie de signalisation commune pour la douleur chronique et le cancer du poumon via EGFR/KRAS et BH4, ouvrant ainsi de nouvelles voies de traitement pour les deux affections.

Les neurones sensoriels de la souris sont représentés en magenta. BH4, la molécule à l’origine de la douleur chronique, est représentée en vert. Ainsi, les neurones “en douleur” sont vus en vert/blanc. Crédit : Cronin/IMBA

« La douleur chronique fait actuellement l’objet de traitements palliatifs souvent inefficaces. De plus, les analgésiques efficaces tels que les opioïdes peuvent entraîner, s’ils sont utilisés de manière inappropriée, une dépendance grave. Il est donc essentiel de trouver et de développer des médicaments nouveaux et réutilisés pour traiter la douleur chronique », déclare l’auteur co-correspondant Clifford Woolf, professeur de neurologie et de neurobiologie à la Harvard Medical School et directeur du FM Kirby Neurobiology Center du Boston Children’s Hospital.

Un aspect intrigant de l’étude est le lien mécaniste entre la douleur et le cancer du poumon.

« Les mêmes déclencheurs qui stimulent la croissance tumorale semblent également être impliqués dans l’ouverture de la voie à la douleur chronique, souvent ressentie par les patients atteints de cancer. Nous savons également que les nerfs sensoriels peuvent conduire au cancer, ce qui pourrait expliquer le circuit vicieux du cancer et de la douleur », ajoute l’auteur co-correspondant Josef Penninger, chef de groupe IMBA et directeur fondateur, qui est actuellement également directeur de l’Institut des sciences de la vie à Université de la Colombie-Britannique (UBC), Vancouver, Canada.

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“Comprendre ces échanges croisés est donc non seulement essentiel pour les traitements contre le cancer, mais pourrait également contribuer à améliorer la qualité de vie des patients atteints de cancer vers moins de douleur.”

À propos de cette actualité de la recherche sur la douleur et la neuropharmacologie

Auteur: Daniel F Azar
sources: IMBA
Contact: Daniel F.Azar—IMBA
Image: L’image est créditée à Cronin/IMBA

Recherche originale : Accès fermé.
Le dépistage phénotypique des médicaments révèle que la voie métabolique GCH1/BH4 est un régulateur clé de la douleur neuropathique et du cancer du poumon médiés par l’EGFR/KRAS» par Cronin, SJ F et al. Science Médecine translationnelle


Résumés

Le dépistage phénotypique des médicaments révèle que la voie métabolique GCH1/BH4 est un régulateur clé de la douleur neuropathique et du cancer du poumon médiés par l’EGFR/KRAS

L’augmentation de la tétrahydrobioptérine (BH4) générée dans les neurones sensoriels lésés contribue à une sensibilité accrue à la douleur et à sa persistance. La GTP cyclohydrolase 1 (GCH1) est l’enzyme limitant la vitesse de la voie de synthèse de novo de la BH4, et des études sur le polymorphisme d’un seul nucléotide humain, ainsi que la modélisation génétique chez la souris, ont démontré qu’une diminution de la GCH1 entraîne à la fois une réduction de la BH4 et de la douleur.

Cependant, on sait peu de choses sur la réglementation des Gch1 expression lors d’une lésion nerveuse et si cela pourrait être modulé comme une intervention thérapeutique analgésique.

Nous avons effectué un criblage phénotypique à l’aide d’environ 1 000 composés bioactifs, dont beaucoup sont des médicaments annotés ciblés approuvés par la FDA, pour leur effet sur la régulation Gch1 Expression dans les neurones du ganglion de la racine dorsale blessés par les rongeurs. De cette approche, nous avons découvert des voies pertinentes qui régulent Gch1 expression dans les neurones sensoriels.

Nous rapportons que les déclencheurs de signalisation EGFR/KRAS ont augmenté Gch1 expression et contribue à la douleur neuropathique; à l’inverse, l’inhibition de l’EGFR supprimait GCH1 et BH4 et exerçait des effets analgésiques, suggérant un lien moléculaire entre EGFR/KRAS et la perception de la douleur. Nous montrons également que GCH1/BH4 agit en aval de KRAS pour conduire le cancer du poumon, identifiant une voie potentiellement médicamenteuse.

Notre crible montre que la modulation pharmacologique de l’expression de GCH1 et de BH4 pourrait être utilisée pour développer des traitements pharmacologiques pour soulager la douleur et a identifié un rôle critique pour l’expression de GCH1/BH4 régulée par l’EGFR dans la douleur neuropathique et le cancer chez les rongeurs.

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