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Le moment des rendez-vous pour la chimiothérapie anticancéreuse est-il important ?

Quelle heure est-il? Votre corps le sait, sur la base d’une horloge interne soigneusement calibrée qui active et désactive certains gènes tout au long de la journée. Et les humains savent depuis longtemps que certains médicaments sont mieux utilisés à différents moments de la journée : la caféine le matin, pour n’en citer qu’un.

Et si les médicaments contre le cancer, administrés à des moments précis pour chaque patient, pouvaient mieux fonctionner et réduire les effets secondaires ?

C’est l’espoir des scientifiques travaillant sur la “chronochimiothérapie”. Mais les chercheurs disent que les problèmes scientifiques et pratiques signifient que l’approche n’est pas prête pour les heures de grande écoute.

“Nous sommes encore en quelque sorte dans la courbe d’apprentissage”, déclare Jian Campian, MD, neuro-oncologue à la Mayo Clinic de Rochester, MN.

contre-la-montre

Le défi avec les médicaments anticancéreux est de maximiser la destruction des cellules cancéreuses tout en laissant les cellules saines en vie. L’horloge interne naturelle du corps pourrait aider à limiter la toxicité, explique Francis Lévi, MD, oncologue et chercheur à l’Université Paris-Saclay. L’astuce serait de trouver un moment où les cellules saines sont protégées contre les médicaments ou sont capables de les décomposer en quelque chose qui ne leur fait pas de mal – mais alors que les cellules cancéreuses ne peuvent pas le faire. Les cellules tumorales ont souvent des horloges internes dysfonctionnelles, elles sont donc susceptibles d’être plus sensibles au traitement à des moments où les cellules saines sont protégées, explique Lévi.

Un traitement contre le cancer où le moment semble faire une différence est l’association de 6-mercaptopurine et de méthotrexate pour certains types de leucémie chez les enfants. Par exemple, une étude de 1985 a révélé que les 36 enfants qui prenaient les médicaments le matin étaient 4,6 fois plus susceptibles de rechuter que les 82 enfants qui les prenaient le soir. Sur la base de cette étude et d’autres études, les médecins recommandent généralement de prendre cette paire de médicaments le soir.

Mais pour la plupart des médicaments contre le cancer, les preuves d’un effet de l’heure de la journée sont minces ou inexistantes.

Campian et ses collègues ont récemment demandé si le moment choisi faisait une différence pour le médicament témozolomide chez les personnes atteintes du glioblastome du cancer du cerveau. Ils avaient déjà des données sur les personnes qui prenaient le médicament le matin ou le soir. C’est parce que Campian a été formé pour dire aux patients de le prendre le soir, afin qu’ils puissent dormir malgré des effets secondaires désagréables comme des nausées, mais d’autres médecins avec lesquels elle a travaillé ont suggéré de le prendre le matin.

Lorsque les chercheurs ont examiné 166 de leurs patients, ils ont constaté que les personnes qui prenaient du témozolomide le matin survivaient plus longtemps. Cela suggère que le moment fait une différence, mais une étude rétrospective comme celle-ci n’est guère la preuve d’un effet.

Ensuite, l’équipe a commencé une nouvelle étude, demandant s’il serait même possible pour les patients de prendre leurs médicaments selon un horaire précis, et si le médicament fonctionnerait mieux le matin. Dans cette petite étude, parmi 35 adultes atteints de tumeurs cérébrales, les participants ont noté quand ils ont pris des médicaments dans un journal, ce qui a montré qu’ils atteignaient le bon moment de la journée plus de 90 % du temps. Les résultats différaient de l’étude précédente, en ce sens que les personnes qui prenaient le médicament le matin ne survivaient pas plus longtemps que celles qui le prenaient le soir.

Avec des résultats contradictoires de deux petites études, la question reste ouverte de savoir si le moment choisi pour le témozolomide fait une différence. La prochaine étape consiste à retourner dans le laboratoire pour mieux comprendre comment l’efficacité du témozolomide peut varier avec les rythmes circadiens, explique le collaborateur Erik Herzog, PhD, biologiste à l’Université de Washington à St. Louis. Une étude beaucoup plus vaste serait nécessaire pour tester si ce type de chronothérapie fonctionne effectivement chez les personnes, et quelle différence cela fait.

Lévi a déjà testé la chronochimiothérapie chez des centaines de personnes atteintes d’un cancer colorectal. La moitié des 564 personnes de son essai ont reçu le traitement standard, dont trois médicaments. Les autres ont reçu les mêmes médicaments, mais avec leurs injections intraveineuses programmées pour que deux médicaments atteignent leur maximum tôt le matin et un maximum l’après-midi.

Les résultats ont été mitigés. Du côté positif, le risque de décès des hommes a chuté de 25 % avec le traitement chronométré. Mais chez les femmes, la chronochimiothérapie augmenté le risque de décès plus précoce de 38 %.

Lévi dit que la différence peut être due au fait que les rythmes circadiens contrôlent les gènes différemment chez les hommes et les femmes, entraînant une différence de 5 à 6 heures en réponse aux médicaments.

Pas si vite

Les résultats de Lévi illustrent un défi clé de la chronochimiothérapie : comment savoir quand chaque personne doit recevoir ses médicaments ? Le schéma posologique doit-il être personnalisé pour chaque patient ?

Le sexe n’est pas le seul problème. Certaines personnes sont des alouettes du matin. D’autres sont des noctambules. Les chercheurs envisagent d’utiliser des moniteurs d’activité sur les poignets des patients pour déterminer leurs horaires uniques avant de prescrire une chronochimiothérapie.

Pendant ce temps, certains cancers perturbent l’horloge interne du corps, ce qui pourrait rendre inutile une approche de chronochimiothérapie.

Il y a aussi des défis pratiques à fournir des médicaments dans des délais serrés.

Vous pouvez prendre des médicaments oraux comme le témozolomide chaque fois que vous êtes éveillé. Mais qu’en est-il des médicaments qui nécessitent des IV? Selon Belinda Mandrell, PhD, directrice de la recherche en soins infirmiers à l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude à Memphis, il pourrait être possible pour les patients hospitalisés de recevoir des thérapies chronométrées à toute heure. Lévi préfère les pompes à médicaments programmables qui peuvent doser les médicaments à domicile.

Le plus grand défi, cependant, est de déterminer si la chronochimiothérapie fonctionne.Aziz Sancar, MD, PhD, biochimiste à l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, a des doutes. Il dit que davantage de travaux sur les cellules et les souris devraient être effectués avant que les essais cliniques chez l’homme ne soient appropriés.

“Je ne dis pas que ça ne marchera jamais”, dit-il. “Je pense que la chronothérapie n’est pas encore là, et je ne sais pas si elle y sera un jour.”

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